钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与泌尿生殖系统感染
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与泌尿生殖系统感染
钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种新型降血糖药物，通过选择性抑制肾脏近曲小管SGLT2活性、减少其对葡萄糖的重吸收而降低血糖。SGLT2抑制剂的主要安全性问题之一是因泌尿生殖道局部葡萄糖浓度增加而可能发生的泌尿生殖系统感染。达格列净、卡格列净、恩格列净和埃格列净治疗的患者泌尿系统感染发生率分别为4.4%～11.4%、4.9%～8.3%、5.0%～15.6%和3.2%～7.2%，生殖系统感染发生率分别为6.2%～13.0%、6.2%～13.4%、2.3%～9.5%和2.1%～10.0%。泌尿系统感染多表现为尿道炎、膀胱炎，常规抗感染治疗有效。生殖系统感染的致病菌多为念珠菌。女性多表现为外阴/阴道炎，少数为盆腔炎和生殖器疣，多发生在用药初始的4个月内；男性多表现为龟头炎和龟头包皮炎，少数为附睾睾丸炎和生殖器疣，多发生在用药的第1年内。发生泌尿生殖系统感染的患者经过治疗大多数很快痊愈，极少导致SGLT2抑制剂停药。但也有SGLT2抑制剂致严重生殖系统感染(如Fournier坏疽)的报道。使用SGLT2抑制剂治疗期间应加强对患者的监测和相关知识教育，尽量减少泌尿生殖系统感染的诱发因素，一旦发生感染应及时治疗。
肾脏在人体血糖调节中起重要作用。正常人每天经肾小球滤过的葡萄糖约为180 g，但这些葡萄糖几乎全部再经肾小管通过主动转运被重吸收回血液。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)分布在近曲肾小管的管腔侧细胞膜上，90%的葡萄糖重吸收通过SGLT2来完成[1,2]。SGLT2抑制剂可选择性抑制肾脏近曲小管SGLT2的活性，减少肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而降低血糖[3,4]。目前，获得美国FDA批准上市的SGLT2抑制剂有4种：卡格列净(canagliflozin，2013年获批[5])、达格列净(dapagliflozin，2014年获批)[6]、恩格列净(empagliflozin，2014年获批)[7]和埃格列净(ertugliflozin，2018年获批)[8]。其中，卡格列净、达格列净和恩格列净均已在我国上市。SGLT2抑制剂的主要安全性问题之一是因泌尿生殖道局部葡萄糖浓度增加而可能发生的泌尿生殖系统感染。2015年美国FDA发布安全警告[9]指出SGLT2抑制剂可增加酮症酸中毒和严重泌尿系统感染的风险。2018年美国FDA再次发布警告[10]指出SGLT2抑制剂可能导致罕见但严重的生殖系统感染——会阴坏死性筋膜炎(Fournier坏疽)。SGLT2抑制剂在我国上市不久，检索CNKI和万方数据库至2018年6月底，国内尚无对该类药物相关泌尿生殖系统感染的系统报道。为此，笔者收集国外相关文献，就SGLT2抑制剂相关泌尿生殖系统感染的发生机制、发生率、危险因素、预防措施和治疗选择等进行综述，以期为合理安全地使用该类药物提供参考。
1 SGLT2抑制剂相关泌尿生殖系统感染发生机制
2型糖尿病是泌尿生殖系统感染的高风险人群。Hirji等[11,12]一项基于英国全科医学数据库中2型糖尿病患者的研究中纳入了125 237例女性和146 603例男性患者，评估1年中生殖系统真菌感染和泌尿系统感染的发生情况。研究结果显示，女性糖尿病患者真菌性阴道炎发生率为21.0/1 000人年(95%CI：19.8～22.1)，而同数据库中的非糖尿病女性患者发生率为1.81/1 000人年(95%CI：1.64～2.00)；男性糖尿病患者龟头炎发生率为8.4/1 000人年(95%CI：7.8～9.1)，而同数据库中的非糖尿病男性患者的发生率为2.85/1 000人年(95%CI：2.39～3.39)[11]；该数据库中糖尿病和非糖尿病患者泌尿系统感染发生率分别为46.9/1 000人年(95%CI：45.8～48.1)和29.9/1 000人年(95%CI：28.9～30.8)[12]。SGLT2抑制剂用于2型糖尿病治疗以来，已有多项研究结果显示SGLT2抑制剂是2型糖尿病患者发生泌尿生殖系统感染的独立风险因素之一[13,14,15]。
SGLT2抑制剂所致泌尿生殖系统感染的机制与SGLT2抑制剂的作用机制相关。肾脏对葡萄糖的排泄受肾糖阈限制。一般情况下，肾糖阈约为10 mmol/L(180 mg/dl)，当血糖浓度>10 mmol/L时，葡萄糖就会漏出到尿液中。SGLT2抑制剂可抑制肾脏近曲小管SGLT2的活性，使肾糖阈降至2.22～6.66 mmol/L(40～120 mg/dl)[4,16]，葡萄糖向尿液中排出增加，促使血糖下降，但同时也促进了病原菌在泌尿生殖系统的生长，导致泌尿生殖系统感染的风险增加。但是，尿液中葡萄糖浓度升高只是泌尿生殖系统感染的诱因之一。遗传性肾性糖尿病患者的尿糖水平与服用SGLT2抑制剂的2型糖尿病患者尿糖水平相当[17,18]，而泌尿生殖系统感染的风险并未增加。因此，SGLT2抑制剂相关泌尿生殖系统感染的机制尚未完全清楚。有学者认为，SGLT2抑制剂致尿液中葡萄糖浓度升高可能促进病原菌的生长，是2型糖尿病患者泌尿生殖系统感染风险增加的主要原因；而2型糖尿病患者自身存在的免疫功能下降、糖尿病神经病变所致尿潴留或功能性排尿障碍等都可能是泌尿生殖系统感染风险增加的相关因素[13,14,15]。
2 SGLT2抑制剂相关泌尿生殖系统感染的发生率
2.1 达格列净
上市前的临床研究结果显示，服用不同剂量达格列净(2.5、 5或10 mg/d)或达格列净＋吡格列酮的试验组患者泌尿系统感染发生率为4.4%～11.4%，生殖系统感染发生率为6.2%～13.0%，而服用安慰剂或安慰剂＋吡格列酮的对照组患者分别为4.0%～8.0%和0.4%～5.0%[19,20,21,22,23,24]。Johnsson等[25]对包括4 545例2型糖尿病患者的12项达格列净相关RCT研究数据进行分析的结果显示，达格列净剂量为2.5、 5和10 mg/d的试验组患者泌尿生殖系统感染发生率分别为4.1%(33/814)、5.7%(65/1 145)和4.8%(57/1 193)，均明显高于安慰剂组[0.9%(12/1 393)，均P<0.001]。Zhang等[26]纳入10项达格列净与安慰剂或二甲双胍对照的RCT研究meta分析结果显示，2型糖尿病患者应用达格列净治疗期间发生泌尿系统感染和生殖系统感染的风险均明显增加(RR＝1.33，95%CI：1.10～1.60，P＝0.004；RR＝3.23, 95%CI：2.50～4.18，P＝0.000 01)。
2.2 卡格列净
上市前的RCT研究结果显示，服用卡格列净治疗的患者泌尿系统和生殖系统感染发生率分别为4.9%～8.3%和6.2%～13.4%，安慰剂组分别为4.2%～7.8%和1.1%～3.2%[27,28,29,30,31]。Xiong等[32]对7项卡格列净有效性和安全性RCT研究(包括5 215例2型糖尿病患者)的meta分析结果显示，安慰剂组、卡格列净100 mg/d-26周组、300 mg/d-26周组、100 mg/d-52周组和300 mg/d-52周组患者尿道感染发生率分别为3.76%(27/736)、5.31%(49/923)、4.33%(40/923)、7.05%(79/1 121)和6.33%(71/1 122)，组间差异无统计学意义；生殖系统感染发生率女性分别为2.90%(10/345)、8.75%(40/457)、9.98%(47/471)、12.73%(69/542)和13.78%(78/566)，男性分别为0.61%(2/391)、3.65%(17/466)、2.88%(13/452)、6.04%(35/579)和5.76%(32/556)，不同剂量卡格列净组患者生殖系统感染发生率均明显高于安慰剂组(均P<0.001)。
Bundhun等[33]通过meta分析比较2型糖尿病患者卡格列净与二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)抑制剂西格列汀相关不良事件的发生情况，共5项研究(2 322例患者)纳入分析，结果显示卡格列净100 mg/d组和300 mg/d组患者泌尿系统感染发生率与西格列汀100 mg/d组比较差异均无统计学意义[6.1%(33/540)比4.8%(26/539)，P＝0.36；4.3%(36/830)比5.3%(45/844)，P＝0.31]，而生殖系统感染发生率均明显高于西格列汀组[7.2%(39/540)比1.7%(9/539)，P<0.000 1；8.3%(73/830)比1.9%(16/844)，P<0.000 01]。
2.3 恩格列净
几项上市前的RCT研究结果显示，服用恩格列净治疗的患者泌尿系统和生殖系统感染发生率分别为5.0%～15.6%和2.3%～9.5%，安慰剂组分别为4.9%～15.4%和0～1.6%[34,35,36,37]。Zhang等[38]对15项恩格列净RCT研究(包括7 972例2型糖尿病患者)的meta分析结果显示，恩格列净组患者泌尿系统感染发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[8.58%(469/5 469)比10.28%(211/2 053)，RR＝1.09，95%CI：0.93～1.28，P＝0.058]；而生殖系统感染发生率明显高于安慰剂组[4.3%(236/5 469)比1.6%(33/2 053)，RR＝2.59，95%CI：1.80～3.71，P＝0.000 01]。
2.4 埃格列净
Dagogo-Jack等[39]的随机对照研究结果显示，安慰剂组、埃格列净5 mg组和15 mg组泌尿系统感染的发生率分别为6.5(10/153)、3.2(5/156)和7.2(11/153)，组间差异无统计学意义(P>0.05)；生殖系统的感染率分别为0.6(1/153)、8.3(13/156)和8.5(13/153)，不同剂量埃格列净组患者生殖系统感染发生率明显增加(P<0.05)。Hollander等[40]对二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病患者改用格列美脲、埃格列净5 mg或15 mg的随机对照研究中，格列美脲组、埃格列净5 mg组和15 mg组患者泌尿系统感染发生率分别为6.9(30/437)、6.7(30/448)和6.4(28/440)，组间差异无统计学意义(P>0.05)；男性生殖系统感染发生率分别为0(0/224)、4.4(10/227)和2.1(4/191)，不同剂量埃格列净组的发生率均高于格列美脲组(P＝0.002和P＝0.030)；而女性生殖系统感染发生率分别为1.4(3/213)、7.7(17/221)和10.0(25/249)，不同剂量埃格列净组与格列美脲组比较均有统计学意义(P＝0.002和P<0.001)。
Li等[41]为评估2型糖尿病患者应用不同SGLT2抑制剂后发生泌尿生殖系统感染的风险，收集了52项RCT(达格列净21项，卡格列净11项，恩格列净18项，鲁格列净和伊格列净各1项)进行meta分析。52项研究共包含36 689例患者，随访时间为24～160周。分析结果显示，与安慰剂比较，达格列净、卡格列净和恩格列净均显示出较高的致生殖系统感染风险，其OR值分别为4.51(95%CI：3.37～6.04)、4.99(95%CI：3.74～6.67)和3.64(95%CI：2.87～4.63)，但只有达格列净显示出较高的致泌尿系统感染风险(OR＝1.28，95%CI：1.06～1.54)，而且其风险高于其他SGLT2抑制剂(OR＝1.28，95%CI：1.02～1.61)。
3 SGLT2抑制剂相关泌尿生殖系统感染临床特点
在上市前的研究中，由于随访和监测及时，SGLT2抑制剂相关的泌尿生殖系统感染多为轻至中度，20.1%～27.9%的患者无明显症状[13,14,15,25,42]。泌尿系统感染多表现为尿道炎或膀胱炎，肾盂肾炎罕见，常规抗感染治疗有效。生殖系统感染的致病菌多为念珠菌，女性多表现为外阴/阴道炎，少数为盆腔炎和生殖器疣，多发生在用药初始的4个月内；男性多表现为龟头炎、龟头包皮炎，少数为附睾睾丸炎和生殖器疣，多发生在用药的第1年内[13,14,15,25,42]。发生泌尿生殖系统感染的患者经过治疗大多数很快痊愈，症状较轻者仅需局部治疗，少数需要反复或多疗程治疗，极少导致SGLT2抑制剂停药[13,14,15,25,42]。
上市后的临床应用过程中，陆续有SGLT2抑制剂致严重感染的报道，如Fournier坏疽[43]。Fournier坏疽是一种严重的生殖器感染，以会阴部皮肤、皮下组织及深、浅筋膜进行性坏死为特征，临床较为罕见，但病死率较高(>10%)[43]。2013年3月至2018年5月，美国FDA从收到的报告和医学文献中确定了12例与服用SGLT2抑制剂相关的Fournier坏疽，男性7例，女性5例，其中1例死亡。而相比之下，回顾30多年来其他降糖药的报告和文献，仅发现6例Fournier坏疽，且均为男性[10]。
4 SGLT2抑制剂相关泌尿生殖系统感染发生的风险因素
SGLT2抑制剂的剂量与泌尿生殖系统感染发生风险的关系尚不能确定。Johnsson等[25]对12项达格列净相关RCT研究的分析结果显示，生殖系统感染发生率与达格列净无明确的量效关系，而与尿液中葡萄糖排出量有关。但是，Li等[41]有关泌尿生殖系统感染与达格列净、卡格列净、恩格列净量效关系的分析结果显示，达格列净10 mg/d组患者泌尿系统感染发生风险高于安慰剂组和2.5 mg/d组，OR值分别为1.32(95%CI：1.08～1.62)和1.65(95%CI：1.05～2.57)；恩格列净25 mg/d组泌尿系统感染发生风险高于安慰剂组(OR＝1.33，95%CI：1.06～1.67)；所有剂量的达格列净、卡格列净、恩格列净生殖系统感染风险均高于安慰剂组，OR值最低为达格列净2.5 mg/d组(OR＝3.21，95%CI：2.08～4.93)，最高为卡格列净300 mg/d组(OR＝5.23，95%CI：3.86～7.09)；同一种药物不同剂量之间的比较结果显示，达格列净10 mg/d组患者生殖系统感染发生风险明显高于2.5 mg/d组(OR＝1.55，95%CI：1.08～2.23)。
其他危险因素包括患者的血糖、糖化血红蛋白水平、性别、年龄等。SGLT2抑制剂相关泌尿生殖系统感染发生率女性高于男性，既往有生殖系统感染史者发生率较高[15,25]，这与糖尿病患者发生泌尿生殖系统感染的特征一致。高血糖及相关的病理生理状况会增加2型糖尿病患者发生泌尿生殖系统感染的风险。高血糖会削弱免疫反应，促进酵母菌黏附内皮细胞，减少趋化作用，减少多形核细胞的杀菌活性[14]。然而，在SGLT2抑制剂临床研究中，并未发现基线血糖、血红蛋白水平等与泌尿生殖系统感染风险增加有关[15,27,44]。
总之，SGLT2抑制剂可能增加泌尿生殖系统感染发生风险，对于SGLT2抑制剂治疗的患者应加强监测，并教育患者保持会阴卫生，适量饮水，保持小便通畅(每日尿量不少于1 000 ml)，尽量减少泌尿生殖系统感染的诱发因素，一旦出现尿道刺激症状、会阴瘙痒、分泌物异常等，应及时就医治疗。
引用: 历远. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与泌尿生殖系统感染 [J] . 药物不良反应杂志,2019,21 (5): 372-376.